重 Cell：揭示阿尔佩海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默眼疾（AD）的找到至今已过去了一个多世纪，但依然是一个难以预防，治疗或治愈的疾眼疾。基因及环境被确信是引发该眼疾的极为重要因素。其里面，髓系肽2里面表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默眼疾关的的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项另行研究者表明，TREM2的高几率性状时会造成了大脑里面的免疫肽——小外膜肽光能赤字。当这些肽在光能亏空情形实习时，它们难以有效地清扫肽黑斑的积累，因而难以保护措施小脑免受肽黑斑的损坏。β-淀粉样肽是一种内层张力肽，它是小脑在无权正常基本功能时消除的一种副产物。如果这些肽质未能被迅速清扫，聚集转变成白黑斑，它就时会损坏不远处的小脑。β-淀粉样肽白黑斑是阿尔茨海默眼疾的主要生化特征之一。Marco Colonna教授说，“每个人都有一些肽黑斑，但这些小外膜肽的商业活动能影响白黑斑对小脑的损坏程度。”如果小胶肽基本功能障碍，大脑就时会加速脑肥大的全过程。如果这些肽基本功能越来越强大，大脑就可以延迟这个全过程。”这项研究者结果表明，如果能让小外膜肽保持光能充沛，那么我们就能够下降脑损坏，可先阻止老年痴呆症眼疾者年里面认知衰退。相片缺少：Cell光能亏空的小外膜肽自噬被介导小外膜肽是大脑里面的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的肽，微生物和分子可碎片。Colonna和他的上司之前的研究者已经表明，正常的小外膜肽能够包围肽黑斑，助长损坏周边地区。然而，缺乏TREM2的血清的小外膜肽难以完成这些基本功能，它们时会任由肽黑斑越来越广泛地游离并损坏小脑。为了确确信何携带某种TREM2性状的小外膜肽难以完成自己的主要职责，Colonna、博士后研究者人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及上司们构建了易消除淀粉样黑斑和敲除TREM2的血清。当研究者人员在透镜下观察小外膜肽时，他们找到这些肽内消除了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬异常热衷于的小外膜肽正在排泄自身的肽质。结合代谢组学和RNA测序，研究者人员找到这种异常自噬与mTOR路径闭环缺陷有关，而mTOR路径闭环能影响ATP水平和生物合成唯一可，这显然小外膜肽的光能供给再一耗尽。在此之后，研究者人员观察了携带了高几率TREM2性状的老年痴呆症眼疾者尸检的小外膜肽。这些肽的自噬系统会举例来说被极度介导。在AD静态血清（5XFAD）里面，遗漏TREM2时会使自噬异常热衷于。相片缺少：Cell为小外膜肽供能，恢复原其吞噬基本功能研究者人员断定，如果TREM2缺乏造成了了光能急需，那么为小外膜肽包括额外的光能或许能时会恢复原它们的实习并能。研究者人员用一种光能丰富的硫——Cyclocreatine检视血清小外膜肽，果然找到这些小外膜肽重另行包围了淀粉样肽白黑斑。为了测试这种硫是否能下降活体大脑的损坏，研究者人员给敲除TREM2的血清进食了6个月末的Cyclocreatine或安慰剂。结果找到，在进食Cyclocreatine的血清的大脑里面，小外膜肽包围肽黑斑，小脑损坏显著下降。Ulland说：“如果你多余小外膜肽的代谢并能，你可以下降很多损坏。这表明，小外膜肽需要状态良好才能检视这些对小脑的阻碍。”光能多余（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD静态血清的小脑。（蓝色：淀粉样肽黑斑。红色：小外膜肽）相片缺少：Cell找出很强类似Cyclocreatine基本功能的气态Cyclocreatine和它的酰胺肌酸（creatine）被作为膳食多余剂转手来增肌。然而，这些硫与心脏眼疾、肾脏疾眼疾和代谢问题有关。研究者人员已经开始检验其他能够支持光能代谢，同时又从未Cyclocreatine副作用的硫。Colonna说:“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，特别是长期注射，时会有越来越为严重的几率。”TREM2是小外膜肽上的一种内层受体，它的性状降低了眼疾老年痴呆症的几率，这表明基本功能齐全的小外膜肽在大脑抵御疾眼疾的并能里面起着极为重要作用。Colonna说:“我们正在尝试证实能否让小外膜肽过极度热衷于从而使它们的基本功能比正常情形越来越强大。如果只能恢复原正常基本功能，那么小外膜肽治疗只时会对那些小外膜肽存在缺陷的人有用。但是如果能使小外膜肽极度热衷于，这种化学疗法或许对每个人都有用。这是一种有趣的有可能。原始典故：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell